Leber und Gallenwege
J Hepatol. 2023;79(3):657–65
No virologic resistance to bulevirtide monotherapy detected in patients through 24 weeks treatment in phase 2 and 3 clinical trials for chronic hepatitis delta
Keine virologische Resistenz gegen Bulevirtid-Monotherapie während einer 24-wöchigen Behandlung bei Patient*innen mit chronischer Hepatitis-Delta in klinischen Studien der Phasen II und III
Bulevirtid (BLV) ist ein Hepatitis-D-Virus (HDV)-/Hepatitis-B-Virus (HBV)-Eintrittshemmer, der bei > 50% der Patient*innen nach 24 Wochen Behandlung mit einem virologischen Ansprechen (Responder, HDV-RNA nicht nachweisbar oder ≥ 2 log10 IU/ml Rückgang gegenüber dem Ausgangswert) verbunden ist. Einige Patient*innen erreichen jedoch nach der 24-wöchigen Behandlung nur einen Rückgang der HDV-RNA um < 1 log10 IU/ml (Non-Responder). In dieser Arbeit wird über eine Virusresistenzanalyse bei Teilnehmer*innen aus der Phase-II-Studie MYR202 und der Phase-III-Studie MYR301 berichtet, die eine BLV-Monotherapie erhielten und nicht ansprachen oder einen virologischen Durchbruch erlitten (d. h. 2 aufeinanderfolgende Anstiege der HDV-RNA von ≥ 1 log10 IU/ml vom Nadir oder 2 aufeinanderfolgende positive HDV-RNA-Nachweise, sofern zuvor nicht nachweisbar). Hierzu wurden eine Tiefensequenzierung der BLV-entsprechenden Region in HBV PreS1 und des Hepatitis-D-Antigen (HDAg)-Gens sowie In-vitro-Phänotyptests für den Teilnehmer mit virologischem Durchbruch (n = 1) und die Non-Responder (n = 20) zu Studienbeginn und zu Woche 24 durchgeführt. In Isolaten von keinem/keiner der 21 Teilnehmer*innen zu Studienbeginn oder zu Woche 24 wurden Aminosäureveränderungen identifiziert, die mit einer verringerten Anfälligkeit für BLV innerhalb der BLV-entsprechenden Region oder innerhalb von HDAg verbunden sind. Obwohl Varianten (HBV, n = 1; HDV, n = 13) zu Studienbeginn bei einigen Non-Respondern oder bei dem Teilnehmer mit virologischem Durchbruch nachgewiesen wurden, war keine davon mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber BLV in vitro verbunden. Darüber hinaus wurde die gleiche Variante bei virologischen Respondern nachgewiesen. Eine umfassende phänotypische Analyse zeigte, dass die Werte der mittleren effektiven Wirkkonzentration von BLV bei 116 Proben zu Studienbeginn bei Non-Respondern, Teil-Respondern (HDV-RNA-Rückgang ≥ 1, aber < 2 log10 IU/ml) und Respondern ähnlich waren, unabhängig vom Vorhandensein von HBV- und/oder HDV-Polymorphismen.
Zu Studienbeginn und zu Woche 24 wurden bei Patient*innen mit Hepatitis-Delta, die 24 Wochen nach Therapie mit Bulevirtid (BLV) ein unzureichendes Therapieansprechen aufwiesen oder einen virologischen Durchbruch erlitten, keine Aminosäuresubstitutionen festgestellt, die mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber einer BLV-Monotherapie verbunden waren.