Ösophagus bis Dünndarm
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9(6):521–38
Mechanisms and management of loss of response to anti-TNF therapy for patients with Crohn’s disease: 3-year data from the prospective, multicentre PANTS cohort study
Mechanismen und Management des Verlusts eines Ansprechens auf eine Anti-TNF-Therapie bei Patient*innen mit Morbus Crohn: 3-Jahres-Daten aus der prospektiven, multizentrischen PANTS-Kohortenstudie
Ziel dieser Studie war die Analyse der Wirksamkeit von Infliximab und Adalimumab in den ersten 3 Jahren der Behandlung. Weiterhin sollten die Faktoren, die einen Wirkverlust der Behandlung mit einem Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Antikörper (Anti-TNF) vorhersagen, sowie die Strategien, die den Verlust des Ansprechens verhindern oder abmildern, untersucht werden. Bei der personalisierten Anti-TNF-Therapie bei Morbus Crohn (PANTS) handelt es sich um eine britische, multizentrische, prospektive Beobachtungskohortenstudie, in der die Wirksamkeit von Infliximab und Adalimumab bei Anti-TNF-naiven Patient*innen mit aktivem luminalem Morbus Crohn im Alter von ≥ 6 Jahren untersucht wird. Am Ende des ersten Jahres wurden die Prüfzentren aufgefordert, den Teilnehmer*innen, die noch das Studienmedikament erhielten, einen Einschluss in die 2-jährige PANTS-Verlängerungsstudie zu ermöglichen. Die Autor*innen schätzten die Remissionsraten in der gesamten Kohorte zum Ende der Jahre 1, 2 und 3 mithilfe einer modifizierten Überlebenstechnik mit Permutationstests. Mittels multivariablen Regressions- und Überlebensanalysen wurden Faktoren ermittelt, die mit dem Verlust des Ansprechens bei Patient*innen, die ursprünglich auf eine Anti-TNF-Therapie angesprochen hatten, und mit der Immunogenität der Antikörper in Zusammenhang stehen. Ein sekundärer Wirkverlust wurde bei Patient*innen definiert, die am Ende der Induktionsphase zunächst auf die Anti-TNF-Therapie ansprachen und anschließend eine symptomatische Aktivität entwickelten, die eine Eskalation der Steroid-, immunmodulatorischen oder Anti-TNF-Therapie, eine Resektionsoperation oder den Ausstieg aus der Studie aufgrund eines Therapieversagens erforderte. Zwischen dem 19. März 2014 und dem 21. September 2017 wurden 389 (41%) von 955 Patient*innen, die in der PANTS-Studie mit Infliximab behandelt wurden, und 209 (32%) von 655 Patient*innen, die in der PANTS-Studie mit Adalimumab behandelt wurden, in die PANTS-Erweiterungsstudie aufgenommen (medianes Alter 32,5 Jahre [Interquartilenabstand {IQR}, 22,1–46,8], 307 [51%] von 598 waren weiblich und 291 [49%] waren männlich). Der geschätzte Anteil der Patient*innen, die sich am Ende der Jahre 1, 2 und 3 in Remission befanden, betrug für Infliximab 40,2% (95% Konfidenzintervall [CI]: 36,7–43,7), 34,4% (29,9–39,0) und 34,7% (29,8–39,5) und für Adalimumab 35,9% (95% CI: 31,2–40,5), 32,9% (26,8–39,2) bzw. 28,9% (21,9–36,3). Zur Vorhersage einer Remission zu jedem späteren Zeitpunkt lagen die optimalen Medikamentenkonzentrationen in Woche 14 bei 6,1–10,0 mg/l für Infliximab und 10,1–12,0 mg/l für Adalimumab. Nach Ausschluss von Patient*innen mit primärem Nichtansprechen betrug der geschätzte Anteil der Patient*innen mit sekundärem Wirkverlust in den Jahren 1, 2 und 3 für Infliximab 34,4% (95% CI: 30,4–38,2), 54,5% (49,4–59,0) und 60,0% (54,1–65,2) bzw. für Adalimumab 32,1% (95% CI: 26,7–37,1), 47,2% (40,2–53,4) und 68,4% (50,9–79,7). In einer multivariablen Analyse wurde der sekundäre Wirkverlust im zweiten und dritten Jahr bei Patient*innen, die mit Infliximab und Adalimumab behandelt wurden, durch niedrige Anti-TNF-Konzentrationen in Woche 14 vorhergesagt (Infliximab: Hazard-Ratio [HR] für jede 10-fache Erhöhung der Wirkstoffkonzentration = 0,45 [95% CI: 0,30–0,67], Adalimumab: 0,39 [0,22–0,70]). Bei mit Infliximab behandelten Patient*innen war der Verlust des Ansprechens auch mit dem weiblichen Geschlecht (im Vergleich zum männlichen Geschlecht; HR = 1,47 [95% CI: 1,11–1,95]), Fettleibigkeit (im Vergleich zu nicht fettleibig; 1,62 [1,08–2,42]), dem Ausgangswert der weißen Blutkörperchen (1,06 [1,02–1,11] pro 1 x 109 Zunahme der Zellen pro Liter) und dem Quartil der Thiopurindosis assoziiert. Bei den mit Adalimumab behandelten Patient*innen war das Vorhandensein der Risikovariante HLA-DQA1*05 mit dem sekundären Wirkverlust verbunden (HR = 1,95 [95% CI: 1,17–3,25]). Am Ende des dritten Jahres betrug der geschätzte Anteil der Patient*innen, die Antikörper gegen das Arzneimittel entwickelten und bei denen die Arzneimittelkonzentration nicht mehr nachweisbar war, 44,0% (95% CI: 38,1–49,4) unter einer Therapie mit Infliximab und 20,3% (13,8–26,2) unter einer Therapie mit Adalimumab. Die Entwicklung von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) in Verbindung mit nicht nachweisbaren Wirkspiegeln war bei beiden Gruppen signifikant mit einer Behandlung ohne gleichzeitige Anwendung von Immunmodulatoren assoziiert (HR für die Anwendung von Immunmodulatoren: Infliximab 0,40 [95% CI: 0,31–0,52], Adalimumab 0,42 [95% CI: 0,24–0,75]) und für Infliximab – nicht jedoch für Adalimumab – mit dem Vorhandensein der Risikovariante HLA-DQA1*05 verbunden (HR für das Vorhandensein der Risikovariante: Infliximab 1,46 [1,13–1,88], Adalimumab 1,60 [0,92–2,77]). Die gleichzeitige Anwendung eines Immunmodulators vor oder am Tag des Beginns der Infliximab-Therapie war verglichen mit der alleinigen Anwendung von Infliximab oder der Einführung eines Immunmodulators nach Beginn der Anti-TNF-Behandlung mit einer längeren Zeitspanne ohne die Entwicklung von ADA und nicht nachweisbaren Arzneimittelkonzentrationen assoziiert (Infliximab ohne Immunmodulator: HR = 2,87 [95% CI: 2,20–3,74], späterer Beginn des Immunmodulators: 1,70 [1,11–2,59]). In den Jahren 2 und 3 traten bei 16 (4%) von 389 mit Infliximab behandelten Patient*innen und bei 11 (5%) von 209 mit Adalimumab behandelten Patient*innen unerwünschte Ereignisse auf, die zum Abbruch der Behandlung führten. Bei 9 (2%) der mit Infliximab behandelten Patient*innen und 2 (1%) der mit Adalimumab behandelten Patient*innen traten in den Jahren 2 und 3 schwere Infektionen auf.
Nur etwa ein Drittel der Patient*innen mit aktivem luminalem Morbus Crohn, die mit einem Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Antikörper behandelt wurden, waren nach 3-jähriger Behandlung in Remission. Niedrige Wirkspiegel am Ende der Induktionsphase sagen den Verlust des Ansprechens bis zum dritten Behandlungsjahr voraus, was darauf hindeutet, dass höhere Medikamentenkonzentrationen im ersten Behandlungsjahr – insbesondere während der Induktion – zu besseren Langzeit-Outcomes führen könnten. Anti-Drug-Antikörper, die mit nicht nachweisbaren Wirkspiegeln von Infliximab – nicht aber Adalimumab – einhergehen, können durch den Nachweis von HLA-DQA1*05 vorhergesagt und durch die gleichzeitige Einnahme von Immunmodulatoren für beide Arzneimittel abgeschwächt werden.