Leber und Gallenwege
Gastroenterology. 2023;164(1):72–88.e18
Molecular markers of response to anti-PD1 therapy in advanced hepatocellular carcinoma
Molekulare Marker für das Ansprechen auf eine Anti-PD1-Therapie bei fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom
Anti-PD1-Checkpoint-Inhibitoren als Einzelwirkstoff bieten bei einem kleinen Teil (ca. 20%) der Patient*innen mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (HCC) herausragende klinische Vorteile, aber die molekularen Mechanismen, die das Ansprechen bestimmen, sind unbekannt. Um diese Lücke zu schließen, analysierte diese Studie die molekularen und immunologischen Merkmale eines fortgeschrittenen HCC bei Patient*innen, die mit Anti-PD1 behandelt wurden. Insgesamt wurden aus 13 Zentren 111 Tumorproben von Patient*innen mit fortgeschrittenem HCC vor systemischen Therapien gewonnen. Es wurde eine molekulare Analyse und Immunentschlüsselung unter Verwendung von Gesamtgenom-Expressionsdaten (n = 83), einer Mutationsanalyse (n = 72) und einer histologischen Bewertung mit einem Endpunkt des objektiven Ansprechens durchgeführt. Von 83 Patient*innen mit transkriptomischen Daten wurden 28 in erster Linie behandelt, während 55 Patient*innen nach Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) entweder in zweiter oder dritter Linie behandelt wurden. In erster Linie behandelte Responder zeigten eine hochregulierte Interferon-γ-Signalübertragung und eine mit dem Haupthistokompatibilitätskomplex II in Zusammenhang stehende Antigenpräsentation. Es wurde eine 11-Gen-Signatur (IFNAP) generiert, die diese molekularen Merkmale erfasst und das Ansprechen und Überleben bei Patient*innen vorhersagt, die in erster Linie mit Anti-PD1 behandelt wurden. Die Signatur wurde in einer separaten Kohorte mit fortgeschrittenem HCC und > 240 Patient*innen mit anderen soliden Krebsarten validiert, wo sie auch das Ansprechen und Überleben vorhersagte. Bemerkenswerterweise war dieselbe Signatur nicht in der Lage, das Ansprechen im archivierten Gewebe von Patient*innen vorherzusagen, die in erster Linie mit TKIs behandelt wurden, was die Notwendigkeit frischer Biopsien vor der Immuntherapie unterstreicht.
Die Interferon-Signalübertragung und Gene, die mit dem Haupthistokompatibilitätskomplex zusammenhängen, sind molekulare Schlüsselmerkmale von hepatozellulären Karzinomen (HCC), die auf Anti-PD1 ansprechen. Eine neue 11-Gen-Signatur sagt das Ansprechen bei fortgeschrittenen HCCs in der Erstlinientherapie voraus, jedoch nicht bei mit Tyrosinkinase-Inhibitoren vorbehandelten Patient*innen. Diese Ergebnisse müssen in prospektiven Studien bestätigt werden und unterstreichen die Notwendigkeit von Biopsien vor der Immuntherapie, um Biomarker für das Ansprechen zu identifizieren.