Ösophagus bis Dünndarm
Lancet Oncol. 2022;23(2):234–47
Nivolumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in patients with HER2-negative, untreated, unresectable advanced or recurrent gastric or gastroesophageal junction cancer (ATTRACTION-4): A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial
Nivolumab plus Chemotherapie versus Placebo plus Chemotherapie bei Patient*innen mit HER2-negativem, unbehandeltem, nicht-resezierbarem, fortgeschrittenem oder rezidiviertem Karzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (ATTRACTION-4): eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie
Die vorliegende Studie untersuchte die Wirksamkeit von Nivolumab plus Oxaliplatin-basierter Chemotherapie im Vergleich zu Placebo plus Oxaliplatin-basierter Chemotherapie als Erstlinientherapie für Patient*innen mit HER2-negativem, inoperablem, fortgeschrittenem oder rezidiviertem Karzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs. Die Studie wurde als randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II/III-Studie (ATTRACTION-4) an 130 Zentren (Krankenhäuser, Krebszentren und medizinische Zentren) in Japan, Südkorea und Taiwan durchgeführt. Es wurden Patient*innen ab 20 Jahren mit zuvor unbehandeltem (mit Ausnahme einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie, die ≥ 180 Tage vor dem Rezidiv abgeschlossen wurde), HER2-negativem, inoperablem, fortgeschrittenem oder rezidiviertem Karzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (unabhängig von der Programmed-Death-Ligand [PD-L1]-Expression) eingeschlossen. Diese mussten mindestens eine messbare Läsion gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Guidelines (RECIST Version 1.1) und einen Ausgangsleistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 aufweisen. Die Patient*innen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten Chemotherapie alle 3 Wochen (intravenöses Oxaliplatin 130 mg/m² an Tag 1 plus entweder orales S-1 40 mg/m² [SOX] oder orales Capecitabin 1000 mg/m² [CAPOX], zweimal täglich an den Tagen 1−14) und zusätzlich entweder 360 mg Nivolumab intravenös alle 3 Wochen (Gruppe mit Nivolumab plus Chemotherapie) oder Placebo (Gruppe mit Placebo plus Chemotherapie). Die Randomisierung erfolgte unter Verwendung eines interaktiven Web-Response-Systems in Viererblöcken und stratifiziert nach Intensität der PD-L1-Expression, ECOG-Leistungsstatus-Score, Krankheitsstatus und geografischer Region. Patient*innen, Prüfärzte und der Studiensponsor wurden für die Behandlungszuweisung verblindet. Die primären Endpunkte waren das zentral bewertete progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben in der Intention-to-Treat-Population, die alle randomisierten Patient*innen umfasste. Die Sicherheit wurde bei allen Patient*innen bewertet, die mindestens eine Dosis der zugewiesenen Behandlung erhielten. Diese Studie ist bei ClinicalTrials.gov, NCT02746796, registriert. Die Rekrutierung für die Studie ist abgeschlossen und die Nachbeobachtung läuft. Zwischen dem 23. März 2017 und dem 10. Mai 2018 wurden 724 Patient*innen randomisiert einer Behandlung zugeteilt: 362 Patient*innen in der Gruppe mit Nivolumab plus Chemotherapie und 362 in der Gruppe mit Placebo plus Chemotherapie. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts am 31. Oktober 2018 betrug das mediane progressionsfreie Überleben bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,6 Monaten (Interquartilenabstand [IQR], 8,7–14,1) 10,45 Monate (95% Konfidenzintervall [CI]: 8,44–14,75) in der Gruppe mit Nivolumab plus Chemotherapie und 8,34 Monate (95% CI: 6,97–9,40) in der Gruppe mit Placebo plus Chemotherapie (Hazard-Ratio [HR] = 0,68; 98,51% CI: 0,51−0,90; p = 0,0007). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts am 31. Januar 2020 betrug das mediane Gesamtüberleben bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,6 Monaten (IQR, 24,1–29,0) bei der endgültigen Analyse 17,45 Monate (95% CI: 15,67–20,83) in der Gruppe mit Nivolumab plus Chemotherapie und 17,15 Monate (95% CI: 15,18–19,65) in der Gruppe mit Placebo plus Chemotherapie (HR = 0,90; 95% CI: 0,75–1,08, p = 0,26). Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen der Grade 3−4 waren Neutropenie (71 [20%] von 359 Patient*innen in der Gruppe mit Nivolumab plus Chemotherapie gegenüber 57 [16%] von 358 Patient*innen in der Gruppe mit Placebo plus Chemotherapie) und Thrombopenie (34 [9%] vs. 33 [9%]). Bei 88 (25%) der Patient*innen in der Gruppe mit Nivolumab plus Chemotherapie und bei 51 (14%) der Patient*innen in der Gruppe mit Placebo plus Chemotherapie wurden behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse jeden Grades beobachtet, von denen das häufigste Appetitlosigkeit war (18 [5%] gegenüber 10 [3%]). Es traten 6 behandlungsbedingte Todesfälle auf. Drei in der Gruppe mit Nivolumab plus Chemotherapie (jeweils einer an febriler Neutropenie, Leberversagen und plötzlichem Tod) und 3 in der Gruppe mit Placebo plus Chemotherapie (je einer an Sepsis, hämolytischer Anämie und interstitieller Lungenerkrankung).
Zusammengefasst bleibt festzuhalten, dass Nivolumab in Kombination mit Oxaliplatin-basierter Chemotherapie bei asiatischen Patient*innen mit unbehandeltem, HER2-negativem, nicht resezierbarem, fortgeschrittenem oder rezidiviertem Karzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs zu einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens, jedoch nicht des Gesamtüberlebens führte. Die Therapie könnte aus Sicht der Autor*innen eine neue Option für die Erstlinientherapie darstellen.