Ösophagus bis Dünndarm
Lancet Oncol. 2023;24(11):1181–95
Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859): A multicenter, randomized, double-blind, phase 3 trial
Pembrolizumab plus Chemotherapie versus Placebo plus Chemotherapie bei HER2-negativem fortgeschrittenem Magenkrebs (KEYNOTE-859): eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie
PD-1-Inhibitoren in Kombination mit Chemotherapie haben sich bei Magenkrebs oder Krebs im gastroösophagealen Übergang als wirksam erwiesen. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab plus Chemotherapie mit Placebo plus Chemotherapie bei Patient*innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-negativem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs verglichen. KEYNOTE-859 ist eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Phase-III-Studie, die in 207 medizinischen Zentren in 33 Ländern durchgeführt wurde. Teilnahmeberechtigt waren Patient*innen ab 18 Jahren mit zuvor unbehandeltem, histologisch oder zytologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-negativem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs und einem Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1. Die Patient*innen wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Therapie mit Pembrolizumab (200 mg) oder Placebo, jeweils intravenös alle 3 Wochen für bis zu 35 Zyklen. Alle Teilnehmer*innen erhielten Fluorouracil nach Wahl des Prüfarztes/der Prüfärztin (i.v., 800 mg/m² pro Tag), kontinuierlich verabreicht an den Tagen 1–5 jedes 3-wöchigen Zyklus, plus Cisplatin (i.v., 80 mg/m²), verabreicht an Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus oder Capecitabin (oral, 1000 mg/m²), zweimal täglich an den Tagen 1–14 jedes 3-wöchigen Zyklus verabreicht, plus Oxaliplatin (i.v., 130 mg/m²), verabreicht an Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus. Die Randomisierung erfolgte über ein zentrales interaktives Sprachantwortsystem und stratifizierte nach geografischer Region, PD-L1-Status und Chemotherapie in Blockgrößen von 4. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben, bewertet in der Intention-to-Treat-Population (ITT) und den Populationen mit PD-L1 Combined Positive Score (CPS) von ≥ 1 und einem PD-L1-CPS von ≥ 10. Die Sicherheit wurde in der behandelten Population bewertet, zu der alle randomisierten Teilnehmer*innen gehörten, die mindestens 1 Dosis der Studienintervention erhielten. Die hier berichteten Ergebnisse entsprechen der Zwischenanalyse. Zwischen dem 8. November 2018 und dem 11. Juni 2021 wurden 1579 der 2409 untersuchten Teilnehmer*innen (66%) nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung mit Pembrolizumab plus Chemotherapie (Pembrolizumab-Gruppe; n = 790) oder Placebo plus Chemotherapie (Placebogruppe; n = 789) zugeteilt. Die meisten Teilnehmer*innen waren männlich (527/790 Teilnehmer*innen [67%] in der Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Gruppe; 544/789 Teilnehmer*innen [69%] in der Placebo-plus-Chemotherapie-Gruppe) und hatten weiße Hautfarbe (426 [54%]; 435 [55%]). Die mediane Nachbeobachtungszeit zum Stichtag betrug 31,0 Monate (Interquartilenabstand [IQR], 23,0–38,3). Das mediane Gesamtüberleben war in der Pembrolizumab-Gruppe länger als in der Placebogruppe in der ITT-Population (12,9 Monate [95% Konfidenzintervall {CI}: 11,9–14,0] vs. 11,5 Monate [95% CI: 10,6–12,1]; Hazard-Ratio [HR] = 0,78 [95% CI: 0,70–0,87]; p < 0,0001), ebenso in der Gruppe mit einem PD-L1-CPS von ≥ 1 (13,0 Monate [95% CI: 11,6–14,2] vs. 11,4 Monate [95% CI: 10,5–12,0]; HR = 0,74 [95% CI: 0,65–0,84]; p < 0,0001) sowie bei Teilnehmer*innen mit einem PD-L1-CPS ≥ 10 (15,7 Monate [95% CI: 13,8–19,3] vs. 11,8 Monate [95% CI: 10,3–12,7]; HR = 0,65 [95% CI: 0,53–0,79]; p < 0,0001). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse von Grad 3–5 jeglicher Ursache waren Anämie (95/785 Teilnehmer*innen [12%] in der Pembrolizumab-Gruppe vs. 76/787 Teilnehmer*innen [10%] in der Placebo-Gruppe) und eine verringerte Neutrophilenzahl (77 [10%] vs. 64 [8%]). Schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse traten bei 184 Teilnehmer*innen (23%) in der Pembrolizumab-Gruppe und 146 Teilnehmer*innen (19%) in der Placebogruppe auf. Behandlungsbedingte Todesfälle traten bei 8 Teilnehmer*innen (1%) der Pembrolizumab-Gruppe und 16 Teilnehmer*innen (2%) der Placebogruppe auf. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.
Die Teilnehmer*innen der Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Gruppe hatten im Vergleich zu den Teilnehmer*innen der Placebo-plus-Chemotherapie-Gruppe eine signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des Gesamtüberlebens bei beherrschbarer Toxizität. Daher könnte Pembrolizumab mit Chemotherapie eine Erstbehandlungsoption für Patient*innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-negativem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs sein, auch bei geringem Combined Positive Score.