Ösophagus bis Dünndarm
Lancet. 2023;402(10418):2197–208
Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: Interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomized placebo-controlled trial
Pembrolizumab plus Trastuzumab und Chemotherapie bei HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs: Zwischenanalysen aus der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie KEYNOTE-811
Belege für die Wirksamkeit einer kombinierten PD-1- und HER2-Blockade mit Chemotherapie auf das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben bei HER2-positivem Magen- und Speiseröhrenkrebs sind rar. Die erste Zwischenanalyse der randomisierten Phase-III-Studie KEYNOTE-811 zeigte ein besseres objektives Ansprechen mit Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo, wenn es zusätzlich zu Trastuzumab plus Fluoropyrimidin und einer platinbasierten Chemotherapie verabreicht wurde. In dieser aktuellen Forschungsarbeit wird über die Ergebnisse aus protokollspezifischen nachfolgenden Zwischenanalysen von KEYNOTE-811 berichtet. An der randomisierten Phase-III-Studie KEYNOTE-811 waren 168 medizinische Zentren in 20 Ländern weltweit beteiligt. Patient*innen ab 18 Jahren mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs ohne vorherige systemische Behandlung wurden über ein integriertes interaktives Sprach- und Web-Response-System nach dem Zufallsprinzip (1:1) der intravenösen Behandlung mit Pembrolizumab (200 mg) oder Placebo zugeordnet, jeweils in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie (Fluoropyrimidin und platinbasierte Therapie) plus Trastuzumab alle 3 Wochen. Die Behandlung erfolgte für bis zu 35 Zyklen oder bis zum Fortschreiten der Krankheit, inakzeptablen toxischen Wirkungen oder bis zum von den Prüfer*innen oder Teilnehmenden veranlassten Abbruch. Die Randomisierung erfolgte in einer Blockgröße von 4 und wurde nach Region, PD-L1-Status und Chemotherapie stratifiziert. Die 2 primären Endpunkte waren progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben, analysiert nach Intention-to-Treat. Die Sicherheit wurde bei allen randomisierten Patient*innen bewertet, die entsprechend der erhaltenen Behandlung mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhielten. Zwischen dem 5. Oktober 2018 und dem 6. August 2021 wurden 698 Patient*innen Pembrolizumab (n = 350) oder Placebo (n = 348) zugewiesen. 564 (81%) waren männlich und 134 (19%) weiblich. Bei der dritten Zwischenanalyse hatten 286 von 350 Patient*innen (82%) in der Pembrolizumab-Gruppe und 304 von 346 (88%) in der Placebogruppe, die die Behandlung erhielten, die Behandlung abgebrochen, hauptsächlich aufgrund einer Krankheitsprogression. Bei der zweiten Zwischenanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit 28,3 Monate [Interquartilenabstand {IQR}, 19,4–34,3] in der Pembrolizumab-Gruppe und 28,5 Monate [IQR, 20,1–34,3] in der Placebogruppe) betrug das mediane progressionsfreie Überleben 10,0 Monate (95% Konfidenzintervall [CI]: 8,6–11,7) in der Pembrolizumab-Gruppe gegenüber 8,1 Monaten (95% CI: 7,0–8,5) in der Placebogruppe (Hazard-Ratio [HR] = 0,72, 95% CI: 0,60–0,87; p = 0,0002). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 20,0 Monate (IQR, 17,8–23,2) gegenüber 16,9 Monaten (IQR, 15,0–19,8; HR = 0,87, 95% CI: 0,72–1,06; p = 0,084). Bei der dritten Zwischenanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit 38,4 Monate [IQR, 29,5–44,4] in der Pembrolizumab-Gruppe und 38,6 Monate [IQR, 30,2–44,4] in der Placebogruppe) ergab sich ein medianes progressionsfreies Überleben von 10,0 Monaten (IQR, 8,6–12,2) gegenüber 8,1 Monaten (IQR, 7,1–8,6; HR = 0,73, 95% CI: 0,61–0,87), das mediane Gesamtüberleben betrug 20,0 Monate (IQR, 17,8–22,1) gegenüber 16,8 Monaten (IQR, 15,0–18,7; HR = 0,84, 95% CI: 0,70–1,01). Dies erfüllte nicht die vorgegebenen Kriterien für Signifikanz, sodass die Studie bis zur abschließenden Analyse fortgeführt wird. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥ 3 traten bei 204 von 350 Patient*innen (58%) in der Pembrolizumab-Gruppe gegenüber 176 von 346 Patient*innen (51%) in der Placebogruppe auf. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, die zum Tod führten, traten bei 4 Patient*innen (1%) in der Pembrolizumab-Gruppe und 3 (1%) in der Placebogruppe auf. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade waren Durchfall (165 [47%] in der Pembrolizumab-Gruppe vs. 145 [42%] in der Placebogruppe), Übelkeit (154 [44%] vs. 152 [44%]) und Anämie (109 [31%] vs. 113 [33%]).
Im Vergleich zu Placebo verbesserte Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab plus Chemotherapie in der Erstlinientherapie bei metastasiertem HER2-positivem Magen- und Speiseröhrenkrebs das progressionsfreie Überleben signifikant, insbesondere bei Patient*innen mit Tumoren mit einem PD-L1-kombinierten positiven Score von ≥ 1. Die Nachbeobachtung des Gesamtüberlebens ist noch nicht abgeschlossen und wird bei der abschließenden Analyse berichtet.