Leber und Gallenwege
N Engl J Med. 2024;390(9):783–94
A phase 3 trial of seladelpar in primary biliary cholangitis
Phase-III-Studie mit Seladelpar bei primär biliärer Cholangitis
Wirksame Therapien für Patient*innen mit primär biliärer Cholangitis (PBC) sind begrenzt. Seladelpar, ein Peroxi- som-Proliferator-aktivierter-Rezeptor(PPAR)-δ-Agonist, hat potenzielle Vorteile. In dieser 12-monatigen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie wurden Patient*innen, die unzureichend auf Ursodesoxycholsäure (UDCA) angesprochen hatten oder bei denen in der Vergangenheit inakzeptable Nebenwirkungen aufgetreten waren, randomisiert und erhielten im Verhältnis 2:1 Seladelpar oral in einer Dosis von 10 mg täglich oder Placebo. Der primäre Endpunkt war ein biochemisches Ansprechen, definiert als eine alkalische Phosphatase (ALP) < 1,67-fach der Obergrenze des Normalbereichs, mit einer Abnahme von ≥ 15% gegenüber dem Ausgangswert, und einem normalen Gesamtbilirubin-Spiegel nach 12 Monaten. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die Normalisierung der ALP nach 12 Monaten und eine Veränderung des Scores auf der numerischen Bewertungsskala für Pruritus (Bereich 0 [kein Juckreiz] bis 10 [stärkster vorstellbarer Juckreiz]) vom Studienstart bis Monat 6 bei Patient*innen mit einem Ausgangswert von ≥ 4 (was auf mittelschweren bis schweren Juckreiz hinweist). Von den 193 Patient*innen, die einer Randomisierung und Behandlung unterzogen wurden, erhielten 93,8% UDCA als Standard-Begleitmedikation. Ein größerer Prozentsatz der Patient*innen in der Seladelpar-Gruppe als in der Placebogruppe zeigte ein biochemisches Ansprechen (61,7% vs. 20,0%; Differenz 41,7 Prozentpunkte; 95% Konfidenzintervall [CI]: 27,7–53,4; p < 0,001). Eine Normalisierung der ALP trat auch bei einem größeren Prozentsatz der Patient*innen auf, die Seladelpar erhielten, als bei denen, die Placebo erhielten (25,0% vs. 0%; Differenz 25,0 Prozentpunkte; 95% CI: 18,3–33,2; p < 0,001). Seladelpar führte zu einer stärkeren Verringerung des Scores auf der numerischen Bewertungsskala für Pruritus als Placebo (mittlere Änderung der kleinsten Quadrate gegenüber dem Ausgangswert, -3,2 vs. -1,7; mittlere Differenz der kleinsten Quadrate, -1,5; 95% CI: -2,5 bis -0,5; p = 0,005). Unerwünschte Ereignisse wurden bei 86,7% der Patient*innen in der Seladelpar-Gruppe und bei 84,6% der Patient*innen in der Placebogruppe berichtet, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 7,0% bzw. 6,2% auf.
In dieser Studie mit Patient*innen mit primär biliärer Cholangitis (PBC) war der Prozentsatz der Patient*innen, die ein biochemisches Ansprechen und eine Normalisierung der alkalischen Phosphatase zeigten, unter Seladelpar signifikant höher als unter Placebo. Seladelpar reduzierte auch den Juckreiz bei Patient*innen, die zu Studienbeginn unter mittelschwerem bis schwerem Juckreiz litten, deutlich. Die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse war in beiden Gruppen ähnlich.