Leber und Gallenwege
N Engl J Med. 2023;389(11):998–1008
Randomized, controlled trial of the FGF21 analogue pegozafermin in NASH
Randomisierte, kontrollierte Studie mit dem FGF21-Analogon Pegozafermin bei NASH
Pegozafermin ist ein lang wirksames glykopegyliertes (mit ortsspezifischen Glykosyltransferasen pegyliertes) Analogon des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 21 (fibroblast growth factor 21, FGF21), das sich in der Entwicklung zur Behandlung der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) und schweren Hypertriglyzeridämie befindet. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pegozafermin bei Patient*innen mit durch Biopsie nachgewiesener nicht-zirrhotischer NASH sind nicht ausreichend belegt. In dieser multizentrischen, doppelblinden, 24-wöchigen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie wurden Patient*innen mit biopsiebestätigter NASH und Fibrose im Stadium F2 oder F3 (mittelschwer oder schwer) randomisiert und erhielten eine subkutane Gabe von Pegozafermin in einer Dosis von 15 mg oder 30 mg wöchentlich oder 44 mg einmal alle 2 Wochen oder Placebo wöchentlich oder alle 2 Wochen. Die beiden primären Endpunkte waren eine Verbesserung der Fibrose (definiert als Verringerung um ≥ 1 Stadium auf einer Skala von 0 bis 4, wobei höhere Stadien einen größeren Schweregrad anzeigen), ohne Verschlechterung der NASH nach 24 Wochen und eine Auflösung der NASH ohne Verschlechterung der Fibrose nach 24 Wochen. Auch die Sicherheit wurde bewertet. Von den 222 Patient*innen, die randomisiert wurden, erhielten 219 Pegozafermin oder Placebo. Der Prozentsatz der Patient*innen, die die Kriterien für eine Verbesserung der Fibrose erfüllten, betrug 7% in der gepoolten Placebogruppe, 22% in der 15-mg-Pegozafermin-Gruppe (Unterschied gegenüber Placebo: 14 Prozentpunkte; 95% Konfidenzintervall [CI]: -9–38), 26% in der 30-mg-Pegozafermin-Gruppe (Unterschied: 19 Prozentpunkte; 95% CI: 5–32; p = 0,009) und 27% in der 44-mg-Pegozafermin-Gruppe (Unterschied: 20 Prozentpunkte; 95% CI: 5–35; p = 0,008). Der Prozentsatz der Patient*innen, die die Kriterien für eine NASH-Auflösung erfüllten, betrug 2% in der Placebogruppe, 37% in der 15-mg-Pegozafermin-Gruppe (Unterschied gegenüber Placebo: 35 Prozentpunkte; 95% CI: 10–59), 23% in der 30-mg-Pegozafermin-Gruppe (Unterschied: 21 Prozentpunkte; 95% CI: 9–33) und 26% in der 44-mg-Pegozafermin-Gruppe (Unterschied: 24 Prozentpunkte; 95% CI: 10–37). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Pegozafermin-Therapie waren Übelkeit und Durchfall.
In dieser Phase-IIb-Studie führte die Behandlung mit Pegozafermin zur Verbesserung der Fibrose. Diese Ergebnisse unterstützen die Weiterentwicklung von Pegozafermin in die Entwicklungsphase III.