Ösophagus bis Dünndarm
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9(4):333–45
Safety and efficacy of autologous haematopoietic stem-cell transplantation with low-dose cyclophosphamide mobilisation and reduced intensity conditioning versus standard of care in refractory Crohn’s disease (ASTIClite): An open-label, multicentre, randomised controlled trial
Sicherheit und Wirksamkeit einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation mit niedrig dosierter Cyclophosphamid-Mobilisierung und Konditionierung mit reduzierter Intensität im Vergleich zur Standardbehandlung bei refraktärem Morbus Crohn: eine offene, multizentrische, randomisierte kontrollierte Studie (ASTIClite)
In der früheren ASTIC-Studie zur Wirksamkeit einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) bei Patient*innen mit refraktärem Morbus Crohn wurde zwar der primäre Endpunkt verfehlt, es wurde aber bei einigen Patient*innen ein gutes Ansprechen beobachtet, das allerdings mit einer hohen Toxizität vergesellschaftet war. Im Rahmen dieser Folgestu die sollten die Sicherheit und Wirksamkeit einer HSCT mit einem immunablativen Schema von reduzierter Intensität im Vergleich zu einer Crohn-Standardbehandlung bei Patient*innen mit therapierefraktärem M. Crohn untersucht werden. Hierfür wurde eine offene, multizentrische, randomisierte und kontrollierte Studie an 9 Zentren in Großbritannien durchgeführt. Eingeschlossen wurden Erwachsene im Alter zwischen 18 und 60 Jahren mit endoskopisch aktivem M. Crohn (Simplified Endoscopic Score for Crohn’s Disease [SES-CD] Subscore für Ulzera ≥ 2), die refraktär auf ≥ 2 Klassen von Biologika waren und keine perianale oder intraabdominale Sepsis oder klinisch bedeutsamen Komorbiditäten aufwiesen. Die Patient*innen wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder eine HSCT mit einer reduzierten Cyclophosphamid-Dosis (Interventionsgruppe) oder eine Standardtherapie des M. Crohn mit verbleibenden zugelassenen Medikamenten (Kontrollgruppe). Die Patient*innen der Interventionsgruppe wurden einer Stammzellmobilisierung (Cyclophosphamid 1 g/m2 mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor [G-CSF] 5 μg/kg) und einem Stammzell-Harvest (mindestens 2,0 x 106 CD34+-Zellen pro kg) unterzogen, bevor die Konditionierung (Fludarabin 125 mg/m2, Cyclophosphamid 120 mg/kg und Kaninchen-Anti-Thymozyten-Globulin [ATG], insgesamt 7,5 mg/kg) und die anschließende Stammzell-Reinfusion mit G-CSF erfolgte. Die Patient*innen der Kontrollgruppe erhielten weiterhin jede verfügbare konventionelle, Biologika- oder Ernährungstherapie. Das primäre Ergebnis war die endoskopische Abheilung der Ulzerationen (SES-CD Subscore für Ulzera von 0) ohne gleichzeitige Operation oder Tod nach 48 Wochen. Die Auswertung erfolgte zentral nach der Intention-to-Treat-Methode. Zwischen Oktober 2018 und November 2019 wurden 49 Patient*innen gescreent und 23 (47%) wurden randomisiert. Von diesen kamen 13 (57%) in die Interventionsgruppe und 10 (43%) in die Kontrollgruppe. In der Interventionsgruppe unterzogen sich 10 Teilnehmende (77%) einer HSCT und 9 (69%) erreichten die Nachbeobachtung nach 48 Wochen. In der Kontrollgruppe erreichten 9 Teilnehmende (90%) die Nachbeobachtung nach 48 Wochen. Die Studie wurde aufgrund von 9 gemeldeten unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei 6 Patient*innen (46%) in der Interventionsgruppe abgebrochen. So traten ein Nierenversagen aufgrund einer nachgewiesenen thrombotischen Mikroangiopathie bei 3 Patient*innen und 1 Todesfall aufgrund einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung auf. Zu Woche 48 erreichten 3 von 7 Patient*innen (43%) der Interventionsgruppe, von denen die notwendigen Daten vorlagen, und 0 von 6 Patient*innen der Kontrollgruppe den primären Endpunkt (Abwesenheit von Ulzera, keine Operation / kein Todesfall). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten in der Interventionsgruppe häufiger auf als in der Kontrollgruppe (38 Ereignisse bei 13 Patient*innen [100%] vs. 16 Ereignisse bei 4 Patient*innen [40%]). Ein zweiter Patient in der Interventionsgruppe starb nach Woche 48 an Atem- und Nierenversagen.
Obwohl in dieser randomisierten Studie eine hämatopoetische Stammzelltransplantation mit einem immunablativen Schema von reduzierter Intensität die endoskopische Krankheitsaktivität verringerte, wurden sehr schwere unerwünschte Ereignisse beobachtet, die nach Einschätzung der Autor*innen diese Therapie für den klinischen Einsatz bei Patient*innen mit refraktärem Morbus Crohn für ungeeignet erscheinen lassen.