Dickdarm bis Rektum
N Engl J Med. 2023;389(23):2125–39
Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C
Sotorasib plus Panitumumab bei refraktärem Darmkrebs mit mutiertem KRAS-G12C
KRAS-G12C ist eine Mutation, die bei etwa 3–4% der Patient*innen mit metastasiertem Darmkrebs auftritt. Eine Monotherapie mit KRAS-G12C-Inhibitoren hat nur eine mäßige Wirksamkeit erbracht. Die Kombination des KRAS-G12C-Inhibitors Sotorasib mit Panitumumab, einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), könnte eine wirksame Strategie sein. In dieser multizentrischen, offenen, randomisierten Phase-III-Studie erfolgte eine Zuteilung von Patient*innen mit chemorefraktärem metastasiertem Darmkrebs mit mutiertem KRAS-G12C, die zuvor keine Behandlung mit einem KRAS-G12C-Inhibitor erhalten hatten, zu Sotorasib (Dosis 960 mg 1x tgl.) plus Panitumumab (53 Patient*innen), Sotorasib (Dosis 240 mg 1x tgl.) plus Panitumumab (53 Patient*innen) oder einer Standardtherapie nach Wahl des Prüfers/der Prüferin mit Trifluridin-Tipiracil oder Regorafenib (54 Patient*innen). Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, bewertet durch eine verblindete, unabhängige zentrale Überprüfung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1. Wichtige sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben und das objektive Ansprechen. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,8 Monaten (Bereich 0,1–13,9 Monate) betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Gruppe mit 960 mg Sotorasib plus Panitumumab 5,6 Monate (95% Konfidenzintervall [CI]: 4,2–6,3) und in der Gruppe mit 240 mg Sotorasib plus Panitumumab 3,9 Monate (95% CI: 3,7–5,8), im Vergleich zu 2,2 Monaten (95% CI: 1,9–3,9) in der Gruppe mit Standardversorgung. Die Hazard-Ratio für Krankheitsprogression oder Tod betrug in der Gruppe mit 960 mg Sotorasib plus Panitumumab im Vergleich zur Standardbehandlungsgruppe 0,49 (95% CI: 0,30–0,80; p = 0,006) und in der Gruppe mit 240 mg Sotorasib plus Panitumumab 0,58 (95% CI: 0,36–0,93; p = 0,03). Die Gesamtüberlebensdaten liefen aus. Das objektive Ansprechen betrug in der Gruppe mit 960 mg Sotorasib plus Panitumumab 26,4% (95% CI: 15,3–40,3), in der Gruppe mit 240 mg Sotorasib plus Panitumumab 5,7% (95% CI: 1,2–15,7) und in der Standardbehandlungsgruppe 0% (95% CI: 0,0–6,6). Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher traten bei 35,8%, 30,2% bzw. 43,1% der Patient*innen auf. Hautbedingte toxische Wirkungen und Hypomagnesiämie waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die bei Sotorasib plus Panitumumab beobachtet wurden.
In dieser Phase-III-Studie mit einem KRAS-G12C-Inhibitor plus einem EGFR-Inhibitor bei Patient*innen mit chemorefraktärem metastasiertem Darmkrebs führten beide Dosierungen von Sotorasib in Kombination mit Panitumumab zu einem längeren progressionsfreien Überleben als die Standardbehandlung. Die toxischen Nebenwirkungen waren wie erwartet für beide Wirkstoffe isoliert aufgetreten und führten zu wenigen Behandlungsabbrüchen.