Pankreas
N Engl J Med. 2023;388(1):33–43
Sotorasib in KRAS p.G12C-mutated advanced pancreatic cancer
Therapie mit Sotorasib bei fortgeschrittenem Pankreaskarzinom mit KRAS-p.G12C-Mutation
Eine KRAS-p.G12C-Punktmutation tritt bei etwa 1–2% der Pankreaskarzinome auf. Sotorasib ist ein spezifischer KRAS-G12C-Inhibitor und wurde in dieser Phase-I/II-Studie zur Behandlung von Patient*innen mit entsprechender Mutation bei fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen und Versagen mindestens einer Vortherapie eingesetzt. Das primäre Ziel der Phase-I-Studie war die Therapiesicherheit einzuschätzen und die optimale Dosierung für die Phase-II-Studie zu bestimmen. In der Phase-II-Studie erhielten die Patient*innen täglich eine Dosierung von 960 mg Sotorasib. Primärer Endpunkt der Phase-II-Studie war das durch zentrale Auswertung bestätigte Therapieansprechen (entweder komplettes oder partielles Ansprechen). Die Auswertung der Wirksamkeit umfasste Patient*innen aus beiden Studienphasen einschließlich des objektiven Ansprechens, die Dauer des Ansprechens, die Zeit bis zum Ansprechen, die Krankheitskontrolle (definiert als objektives Ansprechen oder stabile Erkrankung), das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben ebenso wie die Therapiesicherheit. Für die gepoolte Auswertung der Phase-I- und Phase-II-Studie konnten 38 Patient*innen ausgewertet werden, die bei Studienbeginn alle ein metastasiertes Tumorleiden aufwiesen und zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten (im Median 2 [Bereich 1–8] Vortherapielinien). Alle 38 Patient*innen wurden mit Sotorasib behandelt. 8 Patient*innen hatten ein durch zentrale Auswertung bestätigtes objektives Therapieansprechen (21%; 95% Konfidenzintervall [CI]: 10–37%). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 4 Monate (95% CI: 2,8–5,6) und das mediane Gesamtüberleben 6,9 Monate (95% CI: 5,0–9,1). Therapie-assoziierte Nebenwirkungen traten bei 16 Patient*innen auf (42%), wobei 6 Patient*innen (16%) Nebenwirkungen mit einem Schweregrad 3 hatten. Keine der Nebenwirkungen führten zum Versterben oder einem Therapieabbruch.
Der KRAS-G12C-Inhibitor Sotorasib wies in dieser Phase-I/II-Studie an vorbehandelten Patient*innen mit fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen und entsprechender KRAS-Mutation eine Anti-Tumoraktivität bei gleichzeitig akzeptablem Sicherheitsprofil auf.