Dickdarm bis Rektum
Lancet. 2022;399(10341):2113–28
Upadacitinib as induction and maintenance therapy for moderately to severely active ulcerative colitis: Results from 3 phase 3, multicenter, double-blind, randomized trials
Upadacitinib zur Induktions- und Erhaltungstherapie von Patient*innen mit mittel- bis hochgradig aktiver Colitis ulcerosa: Ergebnisse von 3 multizentrischen und doppelblinden Phase-III-Studien
Zur Behandlung der Colitis ulcerosa stehen bisher erst wenige rasch wirksame und potente Medikamente zur Verfügung. Im Rahmen dieser Studien wurde die Wirksamkeit des präferenziell die JAK1-Isoform hemmenden Januskinase (JAK)-Inhibitors Upadacitinib zur Induktions- und Erhaltungstherapie der Colitis ulcerosa untersucht. Dieses Phase-III-Studienprogramm umfasste 2 vergleichbare Induktionsstudien (U-ACHIEVE und U-ACCOMPLISH) sowie eine gemeinsame Erhaltungsstudie (U-ACHIEVE Erhaltung). Die Studien wurden an bis zu 204 Zentren in 40 Ländern durchgeführt. Patient*innen im Alter zwischen 16 und 75 Jahren und mittel- bis hochgradig aktiver Colitis ulcerosa (definiert durch einen angepassten Mayo-Score von 5–9 Punkten mit einem endoskopischen Subscore von 2–3 Punkten) erhielten zur Induktionstherapie entweder 45 mg Upadacitinib oral einmal täglich oder Placebo im Verhältnis 2:1 über einen Zeitraum von 8 Wochen. Patient*innen, die nach 8 Wochen ein klinisches Ansprechen erreicht hatten, wurden für eine Erhaltungstherapie randomisiert und erhielten entweder 15 mg oder 30 mg Upadacitinib oder Placebo im Verhältnis 1:1:1 für 52 Wochen (Erhaltungstherapie). Die primären Endpunkte waren eine klinische Remission nach 8 bzw. 52 Wochen. Zwischen Oktober 2018 und September 2020 wurden 474 Patient*innen in U-ACHIEVE (n = 319 mit Upadacitinib, n = 155 mit Placebo) und zwischen Dezember 2018 und Januar 2021 522 Patient*innen in U-ACCOMPLISH eingeschlossen (n = 345 mit Upadacitinib, n = 177 mit Placebo). In die Erhaltungsstudie (U-ACHIEVE Erhaltung) wurden 451 Patient*innen mit Ansprechen auf eine 8-wöchige Upadacitinib-Induktionstherapie eingeschlossen und erhielten Upadacitinib in einer Dosierung von 15 mg (n = 148) oder 30 mg (n = 154) oder Placebo (n = 149). In der Induktionstherapie wurde in beiden Studien unter 45 mg Upadactinib signifikant häufiger eine Remission erreicht als unter Placebo (26% bzw. 34% vs. 5% bzw. 4% unter Placebo; p < 0,0001). Auch in der Erhaltungstherapie wurde nach 52 Wochen unter Upadacitinib signifikant häufiger eine klinische Remission erreicht als unter Placebo (42% unter 15 mg bzw. 52% unter 30 mg bzw. 12% unter Placebo; p < 0,0001). Die häufigsten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitiden, erhöhte Serumkonzentrationen der Kreatinkinase und Akne. In beiden Studien wurden unter Upadacitinib weniger häufig als unter Placebo schwere Nebenwirkungen mit nachfolgendem Therapieabbruch beobachtet. Tumorerkrankungen, größere kardiovaskuläre bzw. thrombembolische Ereignisse wurden jeweils nur sehr selten berichtet. Es traten keine therapieassoziierten Todesfälle auf.
In diesem Phase-III-Studienprogramm an Patient*innen mit mittel- bis hochgradig aktiver Colitis ulcerosa konnten durch eine Behandlung mit dem Januskinase-Inhibitor Upadacitinib im Vergleich zu Placebo signifikant höhere Remissionsraten in der Induktions- und Erhaltungstherapie bei gleichzeitig gutem Sicherheitsprofil erreicht werden.