Dickdarm bis Rektum
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8(11):976–89
Efficacy and safety of upadacitinib maintenance therapy for moderately to severely active ulcerative colitis in patients responding to 8-week induction therapy (U-ACHIEVE Maintenance): Overall results from the randomized, placebo-controlled, double-blind, phase 3 maintenance study
Wirksamkeit und Sicherheit der Erhaltungstherapie mit Upadacitinib bei moderat bis schwer aktiver Colitis ulcerosa bei Patient*innen, die auf eine 8-wöchige Induktionstherapie angesprochen haben (U-ACHIEVE Maintenance): Gesamtergebnisse der randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Erhaltungsstudie
Upadacitinib ist ein oraler, selektiver und reversibler Januskinasen (JAK)-Inhibitor, dessen Wirksamkeit bei Patient*innen mit moderat bis schwer aktiver Colitis ulcerosa in einer Phase-IIb-Induktionsstudie, zwei Phase-III-Induktionsstudien (U-ACHIEVE Induction und U-ACCOMPLISH) sowie einer primären Analyse der ersten 451 Patient*innen, die an einer nachfolgenden Erhaltungsstudie (U-ACHIEVE Maintenance) teilnahmen, nachgewiesen wurde. Hier werden die Ergebnisse der kompletten U-ACHIEVE-Erhaltungstherapie-Population vorgestellt. In dieser randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Erhaltungsstudie, die in 251 klinischen Zentren in 44 Ländern in Europa, Nord- und Südamerika, Australasien, Afrika und dem asiatisch-pazifischen Raum durchgeführt wurde, wurden Patient*innen im Alter von 16–75 Jahren mit moderat bis schwer aktiver Colitis ulcerosa seit 90 Tagen oder länger (angepasster Mayo-Score 5–9, zentral bewerteter endoskopischer Teilscore von 2 oder 3) nach dem Zufallsprinzip (2:1) einer doppelblinden Induktionstherapie mit Upadacitinib 45 mg einmal täglich oder Placebo in der Phase-IIb-Induktionsstudie oder den beiden Phase-III-Induktionsstudien zugewiesen. Patient*innen, die nach 8 Wochen ein klinisches Ansprechen gemäß dem angepassten Mayo-Score zeigten, wurden nach dem Zufallsprinzip (1:1:1) mithilfe einer webbasierten interaktiven Response-Technologie einer 52-wöchigen doppelblinden Erhaltungstherapie mit Placebo, Upadacitinib 15 mg oder Upadacitinib 30 mg einmal täglich zugeteilt. Die Wirksamkeit wurde in Woche 52 in der Intention-to-Treat-Population analysiert, die alle Patient*innen umfasste, die nach dem Zufallsprinzip neu zugewiesen wurden und mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhielten. Der primäre Endpunkt war die klinische Remission gemäß dem angepassten Mayo-Score. Die Sicherheit bis Woche 52 wurde anhand der expositionsangepassten Ereignisraten (EAER; Ereignisse pro 100 Patientenjahre) bei Patient*innen bewertet, die in der Induktionsphase auf Upadacitinib 45 mg einmal täglich ansprachen und gemäß Protokoll für eine 44-wöchige oder 52-wöchige Erhaltungstherapie registriert waren (d. h. die Intention-to-Treat-Population plus Patient*innen, die im Rahmen früherer Protokolländerungen eine Erhaltungstherapie von bis zu 44 Wochen erhielten) und mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhielten. Zwischen dem 3. September 2016 und dem 14. Januar 2021 erhielten 987 Patient*innen in der Phase-IIb-Studie U-ACHIEVE Induction oder U-ACCOMPLISH die Induktionstherapie mit Upadacitinib 45 mg einmal täglich. 681 Patient*innen mit einem klinischen Ansprechen auf die Induktionstherapie (319 aus der U-ACHIEVE-Induktionsstudie, 341 aus der U-ACCOMPLISH-Studie und 21 aus der Phase-IIb-Induktionsstudie) erhielten im Rahmen der U-ACHIEVE-Erhaltungstherapie Placebo (n = 223), Upadacitinib 15 mg einmal täglich (n = 225) oder Upadacitinib 30 mg einmal täglich (n = 233) und wurden in diese Analyse eingeschlossen. Ein größerer Anteil der Patient*innen erreichte den primären Endpunkt mit Upadacitinib 15 mg (40,4%) und 30 mg einmal täglich (53,6%) im Vergleich zu Placebo (10,8%; jeweils p < 0,0001 gegenüber Placebo). Hinsichtlich der Sicherheit wurden 746 Patient*innen analysiert, was einer Exposition von 552,9 Patientenjahren entspricht; die häufigsten therapiebedingten unerwünschten Ereignisse von Grad 3–4 waren eine Verschlechterung der Colitis ulcerosa bei 9 (4%) Patient*innen unter Placebo sowie eine COVID-19-Pneumonie und eine Kryptokokken-Pneumonie bei jeweils 2 (1%) Patient*innen unter Upadacitinib 30 mg einmal täglich. Folgende therapiebedingten Ereignisse von besonderem Interesse wurden unter Upadacitinib im Vergleich zu Placebo häufiger beobachtet: Herpes zoster (6,0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre mit Upadacitinib 15 mg einmal täglich und 7,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre mit Upadacitinib 30 mg einmal täglich gegenüber keinem Ereignis pro 100 Patientenjahre mit Placebo [12 und 16 vs. kein Ereignis]), Leberfunktionsstörungen (17,0 und 9,2 vs. 5,9 Ereignisse pro 100 Patientenjahre [34 und 20 vs. 8 Ereignisse]), Erhöhung der Kreatinphosphokinase (8,0 und 10,1 vs. 3,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre [16 und 22 vs. 5,7 Ereignisse]) und Neutropenie (5,5 und 8,7 vs. 5,2 Ereignisse pro 100 Patientenjahre [11 und 19 vs. 7 Ereignisse]). Ein (< 1% der Patient*innen) schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis trat unter Placebo und eines (< 1% der Patient*innen) unter Upadacitinib 30 mg einmal täglich auf (EAERs 0,7 bzw. 0,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre). Zwei (1% der Patient*innen) venöse thromboembolische Ereignisse traten unter Upadacitinib 15 mg einmal täglich und zwei (1% der Patient*innen) unter Upadacitinib 30 mg einmal täglich auf (EAERs 1,0 bzw. 0,9 Ereignisse pro 100 Patientenjahre). Alle als schwerwiegend eingestuften unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse und venösen thromboembolischen Ereignisse unter Upadacitinib traten bei Patient*innen mit relevanten bekannten Risikofaktoren auf.
Übereinstimmend mit der primären Analyse, die an einer kleineren Population durchgeführt wurde, zeigten beide Upadacitinib-Erhaltungsdosen ein positives Nutzen-Risiko-Profil bei Patient*innen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa. Upadacitinib stellt eine wirksame Therapieoption für diese Patientengruppe dar, für die nach wie vor ein großer ungedeckter Bedarf besteht.