Leber und Gallenwege
N Engl J Med. 2022;387(21):1957–68
Efficacy and safety of bepirovirsen in chronic hepatitis B infection
Wirksamkeit und Sicherheit von Bepirovirsen bei chronischer Hepatitis-B-Virusinfektion
Bepirovirsen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das sich gegen alle Boten-RNAs (mRNAs) des Hepatitis-B-Virus (HBV) richtet und dadurch die Konzentration viraler Proteine senkt. In dieser randomisierten, nicht-verblindeten Phase-IIb-Studie wurden Teilnehmer*innen mit chronischer HBV-Infektion eingeschlossen, die eine Nukleos(t)idanaloga (NA)-Therapie erhielten oder nicht. Die Teilnehmer*innen wurden im Verhältnis 3:3:3:1 randomisiert und erhielten wöchentliche subkutane Injektionen von Bepirovirsen in einer Dosis von 300 mg für 24 Wochen (Gruppe 1), Bepirovirsen in einer Dosis von 300 mg für 12 Wochen und dann 150 mg für 12 Wochen (Gruppe 2), Bepirovirsen in einer Dosis von 300 mg für 12 Wochen, dann Placebo für 12 Wochen (Gruppe 3), oder Placebo für 12 Wochen, dann Bepirovirsen in einer Dosis von 300 mg für 12 Wochen (Gruppe 4). Die Gruppen 1, 2 und 3 erhielten Aufsättigungsdosen von Bepirovirsen. Der zusammengesetzte primäre Endpunkt war ein Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Spiegel unterhalb der Nachweisgrenze und ein HBV-DNA-Spiegel unterhalb der Bestimmungsgrenze, die 24 Wochen nach dem geplanten Ende der Behandlung mit Bepirovirsen ohne neu eingeleitete antivirale Medikation aufrechterhalten wurden. Die Intention-to-Treat-Population umfasste 457 Teilnehmer*innen (227 erhielten eine NA-Therapie und 230 erhielten keine NA-Therapie). Unter denjenigen, die eine NA-Therapie erhielten, erreichten 6 Teilnehmer*innen (9%; 95% Glaubwürdigkeitsintervall [CrI]: 0–31) in Gruppe 1 den primären Endpunkt, 6 (9%; 95% CrI: 0–43) in Gruppe 2, 2 (3%; 95% CrI: 0–16) in Gruppe 3 und 0 (0%; Post-hoc-CrI: 0–8) in Gruppe 4. Unter den Teilnehmer*innen, die keine NA-Therapie erhielten, erreichten in den jeweiligen Gruppen 7 (10%; 95% CrI: 0–38), 4 (6%; 95% CrI: 0–25), 1 (1%; Post-hoc-CrI: 0–6) und 0 (0%; Post-hoc-CrI: 0–8) Teilnehmer*innen den primären Endpunkt. In den Wochen 1 bis 12 traten unter Bepirovirsen (Gruppen 1, 2 und 3) Nebenwirkungen einschließlich Reaktionen an der Injektionsstelle, Fieber, Müdigkeit und erhöhte Alaninaminotransferase-Spiegel häufiger auf als unter Placebo (Gruppe 4).
In dieser Phase-IIb-Studie führte Bepirovirsen in einer Dosis von 300 mg pro Woche über 24 Wochen bei 9–10% der Teilnehmer*innen mit chronischer Hepatitis-B-Virusinfektion zu einem anhaltenden HBsAg- und HBV-DNA-Verlust. Größere und längere Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Bepirovirsen zu beurteilen.