Dickdarm bis Rektum
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8(4):321−31
Efficacy and safety of colesevelam for the treatment of bile acid diarrhea: A double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 4 clinical trial
Wirksamkeit und Sicherheit von Colesevelam bei der Behandlung der chologenen Diarrhö: eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte klinische Phase-IV-Studie
Die chologene Diarrhö ist eine häufige, aber unterdiagnostizierte Ursache für chronisch wässrige Diarrhöen. Goldstandard in der Diagnostik ist die Testung auf Tauroselcholsäure (75Se) (SeHCAT). Alternativ kann Plasma-7α-Hydroxy-4-cholesten-3-on (C4) bestimmt werden. Für die Behandlung mit Sequestrierungsmitteln, einschließlich Colesevelam, liegen nur wenige Belege vor. Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Colesevelam bei der chologenen Diarrhö zu untersuchen. Für diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, prüfärztlich initiierte Phase-IV-Studie zum Einsatz des Sequestrierungsmittels Colesevelam bei chologener Diarrhö (SINBAD) wurden Patient*innen im Alter von 18 bis 79 Jahren ohne chronisch entzündliche Darmerkrankung rekrutiert, die bei Verdacht auf chologene Diarrhö an 4 dänischen Zentren der Sekundärversorgung an einem SeHCAT-Test teilnahmen. Die Teilnehmer*innen wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 einer 12-tägigen Behandlung mit Colesevelam (verkapselte Tabletten zu 625 mg) oder Placebo zugeteilt, wobei die Anfangsdosis 2 Kapseln zweimal täglich betrug und während der ersten 5 Behandlungstage auf die wirksame Dosis titriert wurde. Eine von den klinischen Prüfer*innen unabhängige approbierte pharmazeutische Fachkraft erstellte auf der Website randomization.com eine Randomisierungsliste mittels Blockrandomisierung (die Randomisierung war nicht stratifiziert). Die C4- und SeHCAT-Ergebnisse wurden während der Behandlung verblindet. Alle Patient*innen mit durchschnittlich ≥ 3,0 Diarrhöen oder ≥ 1,0 wässrigem Stuhlgang pro Tag (Bristol-Stuhlskala Typ 6 und 7) wurden behandelt. Als Remission wurde das Fehlen dieser beiden Kriterien während der Behandlungstage 6−12 definiert. Der primäre Endpunkt war die Remissionsrate bei chologener Diarrhö, die anhand einer C4-Konzentration von mehr als 46 ng/ml diagnostiziert wurde. Ein sekundärer Endpunkt war die Intention-to-Treat-Remissionsrate bei chologener Diarrhö, die durch eine SeHCAT-Retention von 10% oder weniger diagnostiziert wurde. Zwischen dem 25. Oktober 2018 und dem 1. Juli 2021 wurden 168 Patient*innen nach dem Zufallsprinzip einer Therapie mit Colesevelam (n = 84) oder Placebo (n = 84) zugewiesen. 41 Patient*innen hatten eine C4-Konzentration von mehr als 46 ng/ml (22 wurden der Colesevelam-Gruppe und 19 der Placebogruppe zugeteilt). Bei dem durch C4 definierten primären Endpunkt erreichten 14 von 22 Teilnehmer*innen (64%), die Colesevelam erhielten, gegenüber 3 von 19 Teilnehmer*innen (16%), die Placebo erhielten, eine Remission (angepasste Odds-Ratio [aOR] = 9,1, 95% Konfidenzintervall [CI]: 1,9−62,8; p = 0,011). Für den für SeHCAT definierten sekundären Endpunkt hatten 75 der 168 Teilnehmer*innen eine Retention von weniger als 10% (37 in der Colesevelam-Gruppe und 38 in der Placebogruppe); 22 von 37 Teilnehmer*innen (59%), die Colesevelam erhielten, erreichten eine Remission gegenüber 5 von 38 Teilnehmer*innen (13%), die Placebo erhielten (aOR = 11,1, 95% CI: 3,4−45,6; p = 0,0002). Es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren vorübergehend. Bei den Patient*innen, die Colesevelam in der primären Studienpopulation erhielten, hatten 5 Bauchschmerzen, 9 hatten Blähungen und 4 hatten Übelkeit. Bei den Teilnehmer*innen, die Placebo erhielten, hatten 4 Bauchschmerzen, 4 Blähungen und 1 Übelkeit. Keine der Teilnehmerinnen/keiner der Teilnehmer mit chologener Diarrhö schied aufgrund von unerwünschten Ereignissen aus der Studie aus.
Zur Induktion einer Remission bei chologener Diarrhö (definiert als C4-Konzentration von mehr als 46 ng/ml) war der Einsatz von Colesevelam Placebo überlegen. Eine ähnliche Wirksamkeit zeigte sich bei der durch SeHCAT definierten chologenen Diarrhö. Colesevelam war während der Behandlung sicher.