Leber und Gallenwege
N Engl J Med. 2024;390(9):795–805
Efficacy and safety of elafibranor in primary biliary cholangitis
Wirksamkeit und Sicherheit von Elafibranor bei primär biliärer Cholangitis
Die primär biliäre Cholangitis (PBC) ist eine seltene, chronische cholestatische Lebererkrankung, die durch die Zerstörung interlobulärer Gallengänge gekennzeichnet ist und zu Cholestase und Leberfibrose führt. Ob Elafibranor, ein oraler, dualer Peroxisom-Proliferator-aktivierter-Rezeptor(PPAR)-α- und -δ-Agonist, bei der Behandlung der PBC von Nutzen sein könnte, ist unbekannt. In dieser multinationalen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie wurden Patient*innen mit PBC, die unzureichend auf Ursodesoxycholsäure (UDCA) angesprochen hatten oder bei denen inakzeptable Nebenwirkungen aufgetreten waren, im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten einmal täglich Elafibranor in einer Dosis von 80 mg oder Placebo. Der primäre Endpunkt war ein biochemisches Ansprechen (definiert als eine alkalische Phosphatase [ALP] < 1,67-fach der Obergrenze des Normalbereichs, mit einer Reduzierung von ≥ 15% gegenüber dem Ausgangswert, und einem normalen Gesamtbilirubin) in Woche 52. Wichtige sekundäre Endpunkte waren eine Normalisierung der ALP in Woche 52 und eine Veränderung der Juckreizintensität vom Ausgangswert bis Woche 52 und bis Woche 24, gemessen auf der Worst Itch Numeric Rating Scale (WI-NRS; Werte reichen von 0 [kein Juckreiz] bis 10 [stärkster vorstellbarer Juckreiz]). Insgesamt wurden 161 Patient*innen randomisiert. Bei 51% der Patient*innen (55/108), die Elafibranor erhielten, und bei 4% der Patient*innen (2/53), die Placebo erhielten, wurde ein biochemisches Ansprechen (der primäre Endpunkt) beobachtet, was einer Differenz von 47 Prozentpunkten entspricht (95% Konfidenzintervall [CI]: 32–57; p < 0,001). Die ALP normalisierte sich in Woche 52 bei 15% der Patient*innen in der Elafibranor-Gruppe und bei keinem/keiner der Patient*innen in der Placebogruppe (Differenz, 15 Prozentpunkte; 95% CI: 6–23; p = 0,002). Bei Patient*innen mit mittelschwerem bis schwerem Pruritus (44 Patient*innen in der Elafibranor-Gruppe und 22 Patient*innen in der Placebogruppe) unterschied sich die mittlere Änderung der kleinsten Quadrate vom Ausgangswert bis Woche 52 im WI-NRS nicht signifikant zwischen den Gruppen (-1,93 vs. -1,15; Differenz, -0,78; 95% CI: -1,99–0,42; p = 0,20). Zu den unerwünschten Ereignissen, die unter Elafibranor häufiger auftraten als unter Placebo, gehörten Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen.
Die Behandlung mit Elafibranor führte zu deutlich größeren Verbesserungen der relevanten biochemischen Indikatoren der Cholestase als Placebo.