Dickdarm bis Rektum
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9(3):238–50
Efficacy and safety of linaclotide in treating functional constipation in pediatric patients: A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, phase 3 trial
Wirksamkeit und Sicherheit von Linaclotid bei der Behandlung der funktionellen Obstipation bei pädiatrischen Patient*innen: eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie
Linaclotid, ein Guanylatcyclase-C-Agonist, ist in den USA zur Behandlung der chronischen idiopathischen Obstipation und des Reizdarmsyndroms mit überwiegender Obstipation bei Erwachsenen zugelassen. Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Linaclotid bei pädiatrischen Patient*innen im Alter von 6–17 Jahren mit funktioneller Obstipation zu bewerten. Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie wurde an 64 Kliniken oder Krankenhäusern in 7 Ländern (USA, Kanada, Israel, Italien, Niederlande, Ukraine und Estland) durchgeführt. Patient*innen im Alter von 6–17 Jahren, die die modifizierten Rom-III-Kriterien für eine funktionelle Obstipation erfüllten, wurden nach dem Zufallsprinzip (1:1) mit einer Blockgröße von 4 und stratifiziert nach Alter (6–11 Jahre und 12–17 Jahre) zugeteilt und erhielten entweder eine orale Behandlung mit Linaclotid 72 μg oder mit Placebo einmal täglich für 12 Wochen. Studienteilnehmer*innen, Untersuchende und Datenauswertende waren verblindet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der 12-wöchigen Häufigkeit spontaner Stuhlgänge (spontaneous bowel movements, SBMs; Auftreten des spontanen Stuhlgangs ohne Einnahme einer Notfallmedikation am selben Tag oder davor) gegenüber dem Ausgangswert pro Woche. Der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der Stuhlkonsistenz während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums. Wirksamkeit und Sicherheit wurden bei allen Patient*innen in der randomisierten Population analysiert, die mindestens 1 Dosis der Studienmedikation erhielten (modifizierte Intention-to-Treat-Population bzw. Sicherheitspopulation). Zwischen dem 1. Oktober 2019 und dem 21. März 2022 wurden 330 Patient*innen aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip Linaclotid (n = 166) oder Placebo (n = 164) zugeteilt. Zwei Patient*innen in der Linaclotid-Gruppe erhielten keine Behandlung; daher wurden Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte bei 328 Patient*innen (164 Patient*innen in jeder Gruppe) bewertet. 293 Patient*innen (89%) beendeten den 12-wöchigen Behandlungszeitraum (148 in der Linaclotid-Gruppe und 145 in der Placebogruppe). 181 der 328 Patient*innen (55%) waren weiblich und 147 (45%) waren männlich. Zu Studienbeginn betrug die mittlere Häufigkeitsrate für SBMs 1,28 SBMs pro Woche (Standardabweichung [SD] 0,87) für Placebo und 1,16 SBMs pro Woche (SD 0,83) für Linaclotid und stieg während der Intervention auf 2,29 SBMs pro Woche (SD 1,99) für Placebo und 3,41 SBMs pro Woche (SD 2,76) für Linaclotid an. Im Vergleich zu Placebo (Mittelwert der Methode der kleinsten Quadrate [MKQ] Veränderung vom Ausgangswert 1,05 SBMs pro Woche [Standardfehler {SE} 0,19]) zeigten mit Linaclotid behandelte Patient*innen eine signifikante Verbesserung der SBM-Häufigkeit (MKQ Veränderung vom Ausgangswert 2,22 SBMs pro Woche [SE 0,19]; MKQ Veränderung vom Ausgangswert-Differenz 1,17 SBMs pro Woche [95% Konfidenzintervall {CI}: 0,65–1,69]; p < 0,0001). Linaclotid verbesserte signifikant auch die Stuhlkonsistenz im Vergleich zu Placebo (MKQ Veränderung vom Ausgangswert 1,11 [SE 0,08] vs. 0,69 [SE 0,08]; MKQ Veränderung vom Ausgangswert-Differenz 0,42 [95% CI: 0,21–0,64]; p = 0,0001). Das am häufigsten berichtete therapiebedingte unerwünschte Ereignis (TEAE) bei mit Linaclotid behandelten Patient*innen war Durchfall (7/164 [4%] vs. 3/164 Patient*innen [2%] in der Placebogruppe) und bei mit Placebo behandelten Patient*innen COVID-19 (5 [3%] vs. 4 [2%] in der Linaclotid-Gruppe). Das häufigste behandlungsbedingte TEAE war Durchfall (Linaclotid: 6 Patient*innen [4%]; Placebo: 2 Patient*innen [1%]). Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis von besonderer Bedeutung (behandlungsbedingter schwerer Durchfall, der zu Dehydrierung und Krankenhausaufenthalt führte) trat bei einer 17-jährigen Patientin in der Linaclotid-Gruppe auf. Dieser Fall konnte nach intravenöser Flüssigkeitsgabe ohne Folgeerscheinungen behoben werden. Während der Studie kam es zu keinen Todesfällen.
Linaclotid ist eine wirksame und gut verträgliche Behandlung für die funktionelle Obstipation bei pädiatrischen Patient*innen und wurde in der Folge von der US-amerikanischen Food and Drug Administration für diese Indikation zugelassen.