Leber und Gallenwege
Hepatology. 2022;75(6):1551–65
A phase 2 dose-finding study of lonafarnib and ritonavir with or without interferon alpha for chronic delta hepatitis
Eine Phase-II-Dosisfindungsstudie mit Lonafarnib und Ritonavir mit oder ohne Interferon-alpha bei chronischer Hepatitis D
Proof-of-Concept-Studien zeigten die Wirksamkeit von Lonafarnib (LNF), dem ersten oralen Prenylierungshemmer, bei Hepa-titis-D-Virus (HDV)-infizierten Patient*innen. Ziel dieser Lonafarnib plus Ritonavir für HDV-2 (LOWR-2)-Studie war es, optimale Kombinationsschemata von LNF + Ritonavir (RTV) ± pegyliertem Interferon-alpha (PEG-IFNα) mit Wirksamkeit und Verträg-lichkeit für eine längerfristige Dosierung zu identifizieren. In dieser Arbeit wird über die Sicherheit und Wirksamkeit am Ende der Behandlung für bis zu 24 Wochen berichtet. 55 Patient*innen mit chronischer HDV-Infektion wurden nacheinander in eine unverblindete, monozentrische Dosisfindungsstudie der Phase II aufgenommen. Es gab 3 Hauptbehandlungsgruppen: hoch dosiertes LNF (LNF ≥ 75 mg oral zweimal täglich + RTV) (n = 19, 12 Wochen), rein orales niedrig dosiertes LNF (LNF 25 oder 50 mg oral zweimal täglich + RTV) (n = 24, 24 Wochen), und eine Kombination aus niedrig dosiertem LNF mit PEG-IFNα (LNF 25 or 50 mg oral zweimal täglich + RTV + PEG-IFNα) (n = 12, 24 Wochen). Der primäre Endpunkt, Abnahme der HDV-RNA um ≥ 2 log10 verglichen mit dem Ausgangswert oder Abfall der HDV-RNA unter die Nachweisgrenze, wurde bei 46% (6/13) bzw. 89% (8/9) der Patient*innen erreicht, die die rein orale Therapie mit LNF 50 mg zweimal täglich + RTV bzw. die Kombinationstherapien mit LNF (25 oder 50 mg zweimal täglich) + RTV + PEG-IFNα erhielten. Darüber hinaus kam es bei mehreren Patient*innen nach der Behandlung zu vorübergehenden Anstiegen der Alaninaminotransferase, was zu einer HDV-RNA-Negativität und einer Normalisierung der Alaninaminotransferase führte. Gastrointestinale unerwünschte Ereignisse 2. und 3. Grades traten bei 49% (37/76) bzw. 22% (18/81) in der Hochdosis- versus Niedrigdosisgruppe auf.
Lonafarnib (LNF), geboostert mit niedrig dosiertem Ritonavir, ist eine vielversprechende rein orale Therapie deren maximale Wirksamkeit durch die Zugabe von pegyliertem Interferon-alpha erreicht wird. Die ermittelten optimalen Behandlungsschemata unterstützen eine Phase-III-Studie mit LNF zur Behandlung der chronischen Hepatitis-D-Virus-Infektion.
DOI: 10.1002/hep.32259