Leber und Gallenwege
N Engl J Med. 2022;387(4):332–44
Germline mutations in CIDEB and protection against liver disease
Keimbahnmutationen in CIDEB und Schutz vor Lebererkrankungen
Die Exomsequenzierung bei Hunderttausenden von Personen kann die Identifizierung seltener proteinkodierender genetischer Varianten ermöglichen, die mit dem Schutz vor menschlichen Krankheiten wie Leberzirrhose assoziiert sind, und eine Strategie für die Entdeckung neuer therapeutischer Ziele bieten. In dieser Studie erfolgte eine mehrstufige Exomsequenzierung und genetische Assoziationsanalyse, um Gene zu identifizieren, in denen seltene proteinkodierende Varianten mit Leberphänotypen assoziiert waren. Es erfolgten zudem In-vitro-Experimente, um Assoziationen weiter zu charakterisieren. An der mehrstufigen Analyse nahmen 542.904 Personen mit verfügbaren Daten zu Leber-Aminotransferase-Spiegeln, 24.944 Patient*innen mit verschiedenen Arten von Lebererkrankungen und 490.636 Kontrollpersonen ohne Lebererkrankung teil. Es zeigte sich, dass seltene Kodierungsvarianten in APOB, ABCB4, SLC30A10 und TM6SF2 mit erhöhten Aminotransferase-Spiegeln und einem erhöhten Risiko für Lebererkrankungen assoziiert waren. Zudem zeigte sich, dass Varianten in CIDEB, das für ein Strukturprotein kodiert, welches in hepatischen Lipidtröpfchen vorkommt, eine protektive Wirkung hatten. Das Vorhandensein seltener vorhergesagter Funktionsverlustvarianten und Missense-Varianten in CIDEB (kombinierte Trägerhäufigkeit: 0,7%) war mit verringerten Alaninaminotransferase-Spiegeln (Beta pro Allel: -1,24 U/l; 95% Konfidenzintervall [CI]: -1,66 bis -0,83; p = 4,8 x 10-9) und mit einer um 33% geringeren Wahrscheinlichkeit einer Lebererkrankung jeglicher Ursache assoziiert (Odds-Ratio [OR] pro Allel = 0,67; 95% CI: 0,57–0,79; p = 9,9 x 10-7). Seltene Kodierungsvarianten in CIDEB waren mit einem verringerten Risiko für Lebererkrankungen bei verschiedenen zugrunde liegenden Ursachen und unterschiedlichen Schweregraden, einschließlich Zirrhose jeglicher Ursache, assoziiert (OR pro Allel = 0,50; 95% CI: 0,36–0,70). Unter 3599 Patient*innen, die sich einer bariatrischen Operation unterzogen hatten, waren seltene Kodierungsvarianten in CIDEB mit einem verringerten Score für die Aktivität der nicht-alkoholischen Fettlebererkankung assoziiert (Beta pro Allel in Score-Einheiten: -0,98; 95% CI: -1,54 bis -0,41 [Scores reichen von 0 bis 8, wobei höhere Werte eine schwerere Erkrankung anzeigen]). In humanen Hepatom-Zelllinien, die mit Oleat behandelt wurden, verhinderte der Knockdown von CIDEB mittels kleiner interferierender RNA den Aufbau großer Lipidtröpfchen.
Seltene Keimbahnmutationen in CIDEB verleihen einen erheblichen Schutz vor Lebererkrankungen.