Ösophagus bis Dünndarm
N Engl J Med. 2023;388(21):1966–80
Upadacitinib induction and maintenance therapy for Crohn’s disease
Upadacitinib als Induktions- und Erhaltungstherapie bei Morbus Crohn
Upadacitinib ist ein oral verabreichter selektiver Januskinasen (JAK)-Inhibitor. In 2 Phase-III-Induktionsstudien (U-EXCEL und U-EXCEED) wurde die Wirkung von Upadactinib zur Behandlung von Patient*innen mit mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn untersucht. Die Patient*innen wurden randomisiert und erhielten in den Induktionsstudien entweder einmal täglich 45 mg Upadacitinib oder Placebo im Verhältnis 2:1. Patient*innen mit klinischem Ansprechen auf die Upadacitinib-Induktionstherapie wurden im Rahmen der U-ENDURE-Erhaltungsstudie erneut im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten über 52 Wochen einmal täglich 15 mg Upadacitinib, 30 mg Upadacitinib oder Placebo. Die primären Endpunkte für die Induktionsstudien (in Woche 12) und die Erhaltungsstudie (in Woche 52) waren jeweils eine klinische Remission (definiert als Crohn’s Disease Activity Index [CDAI] < 150 Punkte, Bereich 0–600) und ein endoskopisches Ansprechen (definiert durch eine Reduktion des Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease [SES-CD; Bereich 0–56] um > 50% gegenüber dem Ausgangswert der Induktionsstudie [oder bei Patient*innen mit einem SES-CD von 4 zu Studienbeginn, ein Rückgang um ≥ 2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert]). Insgesamt wurden 526 Patient*innen in U-EXCEL, 495 in U-EXCEED und 502 in U-ENDURE randomisiert. In den Induktionsstudien kam es unter 45 mg Upadacitinib signifikant häufiger als unter Placebo zu einer klinischen Remission (in U-EXCEL 49,5% vs. 29,1%; in U-EXCEED 38,9% vs. 21,1%) und zu einem endoskopischen Ansprechen (in U-EXCEL 45,5% vs. 13,1%; in U-EXCEED 34,6% vs. 3,5%; jeweils p < 0,001 für alle Vergleiche). Zu Woche 52 der U-ENDURE-Studie kam es unter 15 mg Upadacitinib (37,3%) oder 30 mg Upadacitinib (47,6%) signifikant häufiger zu einer klinischen Remission als unter Placebo (15,1%). Auch ein endoskopisches Ansprechen trat signifikant häufiger unter Upadactinib (15 mg: 27,6% bzw. 30 mg: 40,1%) als unter Placebo auf (7,3%; p < 0,001 für alle Vergleiche). Als Nebenwirkungen wurde unter der Behandlung mit 45 mg und 30 mg Upadacitinib häufiger eine Herpes-zoster-Infektion als unter Placebo beobachtet. Unter einer Erhaltungstherapie mit 30 mg Upadacitinib wurden häufiger eine Leberschädigung und eine Neutropenie beobachtet als in den anderen Erhaltungsgruppen. Gastrointestinale Perforationen traten bei 4 Patient*innen unter 45 mg Upadacitinib auf und jeweils einmal unter 30 mg bzw. 15 mg Upadacitinib.
Im Rahmen dieses Phase-III-Studienprogramms war eine Behandlung mit dem Januskinase-Inhibitor Upadacitinib als Induktions- und Erhaltungstherapie bei Patient*innen mit mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn signifikant wirksamer als Placebo.