Ösophagus bis Dünndarm
Lancet Oncol. 2023;24(5):483−95
Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line treatment for advancedor metastatic esophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-306): A global, randomized, placebo-controlled, phase 3 study
Tislelizumab plus Chemotherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie als Erstlinientherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus (RATIONALE-306): eine globale, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie
Für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus (esophageal squamos cell carcinoma, ESCC) stehen nur wenige Optionen zur Verfügung und das Outcome ist weiterhin schlecht. Der Anti-PD-1-Antikörper Tislelizumab hat bei bereits behandelten Patient*innen mit fortgeschrittenem ESCC eine antitumorale Wirkung gezeigt. Die Autor*innen berichten über die Ergebnisse einer Zwischenanalyse der RATIONALE-306-Studie, in der Tislelizumab plus Chemotherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie als Erstlinientherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten ESCC untersucht wurde. Diese globale, randomisierte, doppelblinde, parallelarmige, placebokontrollierte Phase-III-Studie wurde an 162 medizinischen Zentren in Asien, Europa, Ozeanien und Nordamerika durchgeführt. Rekrutiert wurden Patient*innen (im Alter von ≥ 18 Jahren) mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem ESCC (unabhängig von der PD-L1-Expression), einem Eastern Cooperative Oncology Group Status von 0−1 und einer messbaren oder evaluierbaren Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (Version 1.1). Die Patient*innen wurden unter Verwendung einer permutierten Blockrandomisierung (Blockgröße von 4) und stratifiziert nach prüfärztlich ausgewählter Chemotherapie, Region und vorheriger definitiver Therapie im Verhältnis 1:1 einer Therapie mit Tislelizumab 200 mg oder Placebo intravenös alle 3 Wochen an Tag 1 zugewiesen. Die Therapie erfolgte jeweils zusammen mit einer prüfärztlich ausgewählten Chemotherapie-Doublette, bestehend aus einem Platinwirkstoff (Cisplatin 60−80 mg/m² i.v. an Tag 1 oder Oxaliplatin 130 mg/m² i.v. an Tag 1) plus einem Fluoropyrimidin (Fluorouracil [750−800 mg/m² i.v. an den Tagen 1−5] oder Capecitabin [1000 mg/m² oral zweimal täglich an den Tagen 1−14]) oder Paclitaxel (175 mg/m² i.v. an Tag 1). Die Behandlung wurde bis zum Progress oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. Prüfer*innen, Patient*innen und Mitarbeitende oder Beauftragte des Sponsors waren gegenüber der Behandlung blind. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Die Wirksamkeitsanalyse wurde in der Intention-to-Treat-Population (d. h. bei allen zufällig zugewiesenen Patient*innen) durchgeführt, und die Sicherheit wurde bei allen Patient*innen untersucht, die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhielten. Zwischen dem 12. Dezember 2018 und dem 24. November 2020 wurden 869 Patient*innen gescreent, von denen 649 zufällig Tislelizumab plus Chemotherapie (n = 326) oder Placebo plus Chemotherapie (n = 323) zugeteilt wurden. Das Durchschnittsalter betrug 64,0 Jahre (Interquartilenabstand [IQR], 59,0−69,0), 563 der 649 Teilnehmenden (87%) waren männlich, 86 (13%) waren weiblich, 486 (75%) waren Asiat*innen und 155 (24%) waren Weiße. 324 von 326 Patient*innen (99%) in der Tislelizumab-Gruppe und 321 von 323 (99%) in der Placebogruppe erhielten mindestens eine Dosis des Studienmedikaments. Zum Zeitpunkt des Stopps der Datenerfassung (28. Februar 2022) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 16,3 Monate (IQR, 8,6−21,8) in der Tislelizumab-Gruppe und 9,8 Monate (IQR, 5,8−19,0) in der Placebogruppe, und 196 von 326 Patient*innen (60%) in der Tislelizumab-Gruppe bzw. 226 von 323 (70%) in der Placebogruppe waren verstorben. Das mediane Gesamtüberleben in der Tislelizumab-Gruppe betrug 17,2 Monate (95% Konfidenzintervall [CI]: 15,8−20,1) und in der Placebogruppe 10,6 Monate (95% CI: 9,3−12,1; stratifizierte Hazard-Ratio = 0,66 [95% CI: 0,54−0,80]; 1-seitiges p < 0,0001). 313 von 324 Patient*innen (97%) in der Tislelizumab-Gruppe und 309 von 321 (96%) in der Placebogruppe hatten therapiebedingte unerwünschte Ereignisse. Die häufigsten therapiebedingten unerwünschten Ereignisse des Grades 3 oder 4 waren eine verringerte Neutrophilenzahl (99 [31%] in der Tislelizumab-Gruppe vs. 105 [33%] in der Placebogruppe), eine verringerte Anzahl Leukozyten (35 [11%] vs. 50 [16%]) und eine Anämie (47 [15%] vs. 41 [13%]). Sechs Todesfälle in der Tislelizumab-Gruppe (gastrointestinale und obere gastrointestinale Blutungen [n = 2], Myokarditis [n = 1], Lungentuberkulose [n = 1], Elektrolyt-Verschiebung [n = 1] und Atemstillstand [n = 1]) und 4 Todesfälle in der Placebogruppe (Pneumonie [n = 1], septischer Schock [n = 1] und nicht näher bezeichneter Tod [n = 2]) wurden als therapiebedingt eingestuft.
In der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus war Tislelizumab plus Chemotherapie Placebo plus Chemotherapie in Bezug auf das Gesamtüberleben überlegen, bei zugleich akzeptablem Sicherheitsprofil. Da die Zwischenanalyse die Überlegenheitsgrenze für den primären Endpunkt erreicht hat, wie vom unabhängigen Datenüberwachungsausschuss bestätigt, stellt dieser Artikel die primäre Studienanalyse dar.