Ösophagus bis Dünndarm
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8(5):446−57
Efficacy and safety of gluten peptide-based antigen-specific immunotherapy (Nexvax2) in adults with celiac disease after bolus exposure to gluten (RESET CeD): An interim analysis of a terminated randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 study
Wirksamkeit und Sicherheit der antigenspezifischen Immuntherapie auf Glutenpeptidbasis (Nexvax2) bei Erwachsenen mit Zöliakie nach Bolusexposition gegenüber Gluten (RESET CeD): Zwischenanalyse einer beendeten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie
Eine glutenfreie Ernährung reicht zur Behandlung der Zöliakie nicht aus, da die Darmschädigung bestehen bleibt und nach Glutenexposition akute Reaktionen mit Zytokinfreisetzung auftreten. Nexvax2 ist eine spezifische Immuntherapie mit immundominanten Peptiden, die von glutenspezifischen CD4+-T-Zellen erkannt werden und die gluteninduzierte Erkrankung bei Zöliakie modifizieren könnten. Ziel der Studie war es, die Auswirkungen von Nexvax2 auf gluteninduzierte Symptome und die Immunaktivierung bei Patient*innen mit Zöliakie zu bewerten. Es handelte sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie, die an 41 Standorten (29 Gemeinde-Gesundheitszentren, 1 Zentrum der Sekundärversorgung und 11 Zentren der Tertiärversorgung) in den USA, Australien und Neuseeland durchgeführt wurde. Patient*innen mit Zöliakie im Alter von 18 bis 70 Jahren, die mindestens 1 Jahr lang auf Gluten verzichtet hatten, HLA-DQ2.5-positiv waren und eine Verschlechterung der Symptome nach einer unmaskierten Belastung mit 10 g vitalem Weizengluten aufwiesen, kamen für den Studieneinschluss infrage. Die Patient*innen wurden nach HLA-DQ2.5-Status stratifiziert (HLA-DQ2.5 nicht homozygot vs. homozygot). Patient*innen, die nicht homozygot waren, wurden zentral nach dem Zufallsprinzip 1:1 randomisiert (ICON; Dublin, Irland) und erhielten jeweils zweimal wöchentlich entweder subkutan Nexvax2 (nicht homozygote Nexvax2-Gruppe) oder eine Kochsalzlösung (0,9%-Natriumchlorid; nicht homozygote Placebogruppe). Die Therapie wurde in den ersten 5 Wochen von 1 μg auf 750 μg gesteigert, gefolgt von einer 11-wöchigen Erhaltungstherapie mit 900 μg pro Dosis. Die zu untersuchende homozygote Gruppe wurde zentral nach dem Zufallsprinzip 2:1 randomisiert und der Behandlung mit Nexvax2 (homozygote Nexvax2-Gruppe) oder Placebo (homozygote Placebogruppe) zugewiesen. Patient*innen, die homozygot waren, erhielten die gleiche Dosierung wie diejenigen, die nicht homozygot waren. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der von den Zöliakie-Patient*innen berichteten Beschwerden (gesamter Magen-Darm-Bereich) vom Ausgangswert vor der Behandlung bis zum Tag der maskierten Bolus-Provokation mit 10 g vitalem Weizengluten in Woche 14, analysiert in der nicht homozygoten Intention-to-Treat-Population. Zwischen dem 21. September 2018 und dem 24. April 2019 wurden 383 Freiwillige auf eine Einschlussmöglichkeit hin untersucht, davon wurden 179 (47%; 133 Frauen [74%], 46 Männer [26%]; medianes Alter 41 Jahre [Interquartilenabstand, 33–55]) zufällig randomisiert. 1 von 179 Patient*innen (1%) wurde aufgrund einer falschen Genotypzuordnung von der Analyse ausgeschlossen. Die nicht homozygote Nexvax2-Gruppe umfasste 76 Patient*innen, die nicht homozygote Placebogruppe umfasste 78 Patient*innen, die homozygote Nexvax2-Gruppe umfasste 16 Patient*innen und die homozygote Placebogruppe umfasste 8 Patient*innen. Die Studie wurde nach einer geplanten Zwischenanalyse von 66 Patient*innen, die nicht homozygot waren, abgebrochen. Es wird über eine unverblindete Post-hoc-Analyse aller verfügbaren Daten für den primären Endpunkt und die sekundären symptombasierten Endpunkte mit kombinierten Daten von 67 Patient*innen (66 wurden in der geplanten Zwischenanalyse für den primären Endpunkt bewertet) berichtet. Die mittlere Veränderung des gesamten gastrointestinalen Scores vom Ausgangswert bis zum Tag der ersten maskierten Glutenprovokation betrug für die nicht homozygote Nexvax2-Gruppe 2,86 ± 2,28 im Vergleich zu 2,63 ± 2,07 für die nicht homozygote Placebogruppe (p = 0,43). Die unerwünschten Ereignisse waren bei allen Patient*innen, die Nexvax2 erhielten, und denen, die Placebo erhielten, ähnlich. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 5 von 178 Patient*innen (3%) berichtet (2/92 [2%], die Nexvax2 erhielten, und 3/82 [4%], die Placebo erhielten). Bei einem Patienten/einer Patientin in der nicht homozygoten Nexvax2-Gruppe trat während der Glutenbelastung ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis auf (linksseitige mittige Rückenmuskulaturzerrung, wobei die Bildgebung auf einen teilweisen Infarkt der linken Niere schließen ließ). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 3 der 78 Patient*innen (4%) in der nicht homozygoten Placebogruppe (je 1 Patient*in mit Verschlimmerung von Asthma und Blinddarmentzündung und 1 mit Stirnhöhlenabszess, Konjunktivitis und Follikulitis) und 1 Patient*in (1%) in der nicht homozygoten Nexvax2-Gruppe (Lungenembolie) berichtet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei allen 92 Patient*innen, die Nexvax2 erhielten, im Vergleich zu allen 86 Patient*innen, die Placebo erhielten, waren Übelkeit (44/92 Patient*innen [48%], die Nexvax2 erhielten, vs. 29/86 Patient*innen [34%], die Placebo erhielten), Durchfall (32 [35%] vs. 25 [29%]), Bauchschmerzen (31 [34%] vs. 27 [31%]), Kopfschmerzen (32 [35%] vs. 20 [23%]) und Fatigue (24 [26%] vs. 31 [36%]).
Nexvax2 führte zu keiner Reduktion der akuten glutenbedingten Symptome. Die maskierte Bolusprovokation mit vitalem Gluten bietet eine Alternative zur erweiterten Glutenprovokation in Wirksamkeitsstudien bei Zöliakie.