Ösophagus bis Dünndarm
Lancet. 2023;401(10389):1655−68
Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): A multicenter, randomized, double-blind, phase 3 trial
Zolbetuximab plus mFOLFOX6 bei Patient*innen mit CLDN18.2-positivem, HER2-negativem, unbehandeltem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (SPOTLIGHT): eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie
Zolbetuximab, ein monoklonaler Antikörper gegen die Claudin-18-Isoform 2 (CLDN18.2), hat sich bei Patient*innen mit CLDN18.2-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Magenkarzinom oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs als wirksam erwiesen. In dieser Studie werden die Ergebnisse der SPOTLIGHT-Studie berichtet, bei der die Wirksamkeit und Sicherheit der Erstlinienbehandlung mit Zolbetuximab plus modifizierte Folinsäure (oder Levofolinat), Fluorouracil und Oxaliplatin (mFOLFOX6) im Vergleich zu Placebo plus mFOLFOX6 bei Patient*innen mit CLDN18.2-positiven, HER2-negativen Tumoren in den oben genannten Indikationen untersucht wurde. In dieser globalen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelverblindeten Phase-III-Studie nahmen Patient*innen aus 215 Zentren in 20 Ländern teil. Geeignete Patient*innen waren mindestens 18 Jahre alt und waren CLDN18.2-positiv (definiert als ≥ 75% der Tumorzellen mit mäßiger bis starker membranöser CLDN18-Färbung), HER2-negativ (basierend auf lokaler oder zentraler Bewertung), zuvor unbehandelt und hatten ein lokal fortgeschrittenes, inoperables oder metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs mit radiologisch auswertbarer Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1, ein Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 sowie eine ausreichende Organfunktion. Die Patient*innen wurden per interaktiver Antworttechnologie zufällig (1:1) zugeteilt und nach Region, Anzahl der Organe mit Metastasen und vorheriger Gastrektomie stratifiziert. Die Patient*innen erhielten Zolbetuximab (800 mg/m² Aufsättigungsdosis, gefolgt von 600 mg/m² alle 3 Wochen) plus mFOLFOX6 (alle 2 Wochen) oder Placebo plus mFOLFOX6. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, das von einem unabhängigen Prüfungsausschuss bei allen randomisierten Patient*innen bewertet wurde. Die Sicherheit wurde bei allen behandelten Patient*innen beurteilt. Zwischen dem 21. Juni 2018 und dem 1. April 2022 wurden 565 Patient*innen nach dem Zufallsprinzip entweder Zolbetuximab plus mFOLFOX6 (283 Patient*innen; die Zolbetuximab-Gruppe) oder Placebo plus mFOLFOX6 (282 Patient*innen; die Placebogruppe) zugewiesen. Mindestens eine Behandlungsdosis wurde 279 (99%) der 283 Patient*innen in der Zolbetuximab-Gruppe und 278 (99%) der 282 Patient*innen in der Placebogruppe verabreicht. In der Zolbetuximab-Gruppe waren 176 (62%) Patient*innen männlich und 107 (38%) weiblich. In der Placebogruppe waren 175 (62%) Patient*innen männlich und 107 (38%) weiblich. Die mittlere Nachbeobachtungszeit für das progressionsfreie Überleben betrug 12,94 Monate in der Zolbetuximab-Gruppe gegenüber 12,65 Monaten in der Placebogruppe. Die Behandlung mit Zolbetuximab zeigte im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verringerung des Risikos einer Krankheitsprogression oder eines Todes (Hazard-Ratio [HR] = 0,75, 95% Konfidenzintervall [CI]: 0,60–0,94; p = 0,0066). Das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 10,61 Monate (95% CI: 8,90–12,48) in der Zolbetuximab-Gruppe gegenüber 8,67 Monaten (8,21–10,28) in der Placebogruppe. Die Behandlung mit Zolbetuximab zeigte im Vergleich zu Placebo auch eine signifikante Verringerung des Sterberisikos (HR = 0,75, 95% CI: 0,60–0,94; p = 0,0053). Bei 242 (87%) der 279 Patient*innen in der Zolbetuximab-Gruppe traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder schlimmer auf, im Vergleich zu 216 (78%) der 278 Patient*innen in der Placebogruppe. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 oder schlimmer waren Übelkeit, Erbrechen und verminderter Appetit. Behandlungsbedingte Todesfälle traten bei 5 (2%) Patient*innen in der Zolbetuximab-Gruppe gegenüber 4 (1%) Patient*innen in der Placebogruppe auf. Es wurden keine neuen Sicherheitsrisiken durch die Medikation identifiziert.
Die gezielte Behandlung von Claudin-18-Isoform 2 (CLDN18.2) mit Zolbetuximab verlängerte signifikant das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben in Kombination mit mFOLFOX6 im Vergleich zu Placebo plus mFOLFOX6 bei Patient*innen mit CLDN18.2-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 könnte eine neue Erstlinientherapie bei diesen Patient*innen darstellen.